COVID最令人费解的古怪地方：一种与死亡率有关的常见基因变体

这可能是COVID最令人费解的古怪地方：当一些受感染的人只有轻微的、类似流感的症状时，在另一些人身上，COVID-19却会演变成严重的疾病、残疾乃至死亡。9月21日发表在《自然》上的一篇新研究论文可能解释了这种二分法的遗传基础。

科学家们在他们的最新研究中表明，具有先前与阿尔茨海默病有关的基因变体的小鼠在感染SARS-CoV-2时其死亡的风险更大。此外，一项回顾性分析表明，在整个大流行病期间，具有这些相同基因变体的病人更有可能死于COVID。由于世界上有3%的人口拥有这些基因变体，这些发现可能对全世界数以亿计的人产生影响。

研究人员Sohail Tavazoie指出：“显然，年龄、性别和某些先决条件（如糖尿病）会增加有害结果的风险，但这些因素并不能完全解释COVID的各种结果。这是我们第一次看到如此常见的遗传变异跟COVID的死亡率有关。”

对APOE的仔细研究

在以往的研究中，Tavazoie的实验室研究了一种叫做APOE的基因，该基因在癌症转移中起作用。在发现该基因抑制黑色素瘤的扩散并调节抗肿瘤免疫反应后，Tavazoie和他的团队开始更仔细地研究其不同的形式或等位基因。尽管大多数人都有一种叫做APOE3的形式，但40%的人口至少携带一个APOE2或APOE4变体的副本。患有APOE2或APOE4的人产生的蛋白质跟APOE3的蛋白质有一或两个氨基酸的差异。

仅仅一个或两个氨基酸就有差别。值得注意的是，患有APOE4的人患阿尔茨海默氏症和动脉硬化的风险更大。另外，Tavazoie和他实验室的博士后Benjamin Ostendorf已经证明，APOE4和APOE2会影响对黑色素瘤的免疫反应。随着COVID-19大流行的进展，Tavazoie和Ostendorf开始思考APOE变体是否也会影响COVID的结果。“我们只看了非感染性疾病。但如果APOE变异体也使人们容易受到感染性病原体如SARS-CoV-2的影响呢？他们会不会对病毒造成不同的免疫反应？”Tavazoie说道。

为了调查这些问题，Tavazoie及其同事首先将300多只被设计为携带人类APOE的小鼠暴露在由同事Hans-Heinrich Hoffmann和Charles M. Rice制作的小鼠适应版本的SARS-CoV-2中。他们发现带有APOE4和APOE2的小鼠比带有更常见的APOE3等位基因的小鼠更容易死亡。该研究的论文第一作者Ostendorf说道：“结果是惊人的。APOE基因中仅仅一两个氨基酸的差异就足以导致出现COVID的小鼠生存的重大差异。”

此外，拥有APOE2和APOE4的小鼠其肺部会出现更多的病毒复制并会有更多的炎症和组织损伤迹象。在细胞水平上，科学家们发现APOE3似乎减少了进入细胞的病毒量，而其他变体的动物对病毒的免疫反应不太有力。Ostendorf说道：“综合来看，这些结果表明，通过调节免疫反应和防止SARS-CoV-2感染细胞，APOE基因型以两种方式影响着COVID的结果。”

迈向临床实践

实验室接下来转向了回顾性的人类研究。在对英国生物库的13000名患者进行分析时，研究小组发现，拥有两个APOE4或APOE2拷贝的人比拥有两个APOE3拷贝的人更可能死于COVID。

Tavazoie强调，没有证据表明只携带其中一个等位基因的40%的人风险会增加。此外，他说那些有两个APOE2或APOE4等位基因的人今天的风险可能比数据显示的要低。“疫苗接种改变了这一情况。英国生物银行的数据跨越了大流行的时间，许多早期死亡的人如果接种了疫苗，很可能会得到保护，”Tavazoie说道。

展望未来，Tavazoie希望看到关于APOE和独特的COVID结果之间的联系的前瞻性研究。“我们已经迈出了第一步，但为了在临床上有用，这些结果将需要在前瞻性人体试验中进行评估，这些试验对个人的APOE基因型进行测试并考虑到疫苗接种的可用性，这在大流行的早期是不存在的，并且还会改善不同APOE基因型的COVID结果，”他说道。

如果未来的研究证实了APOE和COVID结果之间的联系，那么临床医生可能会建议将APOE4或APOE2的人优先考虑接种疫苗、增强剂和抗病毒疗法。筛查APOE是相当常规和便宜的，许多人已经知道他们的APOE变体，因为23andMe等商业基因测试用它来衡量阿尔茨海默病的风险。而与此同时，Tavazoie警告称，筛查跟阿尔茨海默病有关的基因变体并非没有道德障碍，这是因为许多人宁愿不知道他们是否容易患一种不可治愈的神经退行性疾病。

就其自身而言，Tavazoie还计划仔细研究APOE如何跟各种生物系统互动，比如APOE4、阿尔茨海默病和COVID之间的联系提出了这种基因可能在一些COVID患者出现的神经认知并发症中发挥作用的可能性。