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糖科学解析:生命的糖衣

生物学最初诞生于上世纪八十年代,用于描述碳水化合物化学和生物化学传统研究的融合,现在已经涵盖了更广泛的多学科思想。实际上,”科学”可能是对这一迅速发展的领域更恰当的称呼,因为它不仅广泛应用于生物学和化学,还应用于生物工程、医学、材料科学等领域。

诺华化学教授劳拉-基斯林(Laura Kiessling)说:”人们越来越清楚地认识到,这些聚在健康和疾病中扮演着非常重要的角色。一开始可能看起来令人生畏,但设计新工具和确定新型相互作用需要的正是麻省理工学院学生所具备的创造性解决问题的能力”。

类包括多种具有线性和支链结构的分子,对基本生物功能至关重要。从大多数细胞表面周围错综复杂的链,到糖类像支架一样附着在脂质和蛋白质上形成的共轭分子,自然界中的所有细胞无一例外都有这些糖分子的涂层。它们绝对是生命的基础。例如,基斯林指出,地球上最丰富的有机分子是碳水化合物纤维素。

“精卵结合是由蛋白质和碳水化合物之间的相互作用促成的,”她说。”如果没有这些相互作用,我们都不会存在。”

虽然谈论碳水化合物和糖可能会让一些人把注意力集中在饮食上,但实际上糖是最重要的生物大分子之一。它们储存能量,在某些情况下,如纤维素,为多细胞生物体提供结构框架。它们介导细胞之间的交流,影响宿主与寄生虫之间的相互作用,并影响免疫反应、疾病进展、发育和生理。

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劳拉-基斯林(Laura Kiessling)教授的实验室中,研究人员正在努力了解蛋白质与碳水化合物在分子水平上的相互作用,如图中所示的蛋白质人类内ectin-1(hiTLN-1)。了解这种蛋白质的糖生物学特性有助于开发新的抗生素和抗菌疗法。图片来源:基斯林实验室

安德鲁和埃尔娜-维特比生物工程学教授卡塔琳娜-里贝克(Katharina Ribbeck)说:”事实证明,直到最近我们才知道体内存在如此丰富的一些结构,它们具有如此多不同的生物功能。随着知识的迅速扩展,我们感觉才刚刚开始了解这些功能对生物学的多样性和重要性。”

随着人们对这些分子的普遍性和关键性有了更深入的了解,生物技术和医学等应用领域的研究人员已将注意力转向糖科学,将其作为确定疾病驱动因素的工具。

许多疾病都与体内聚糖生成方式的缺陷或糖基化问题有关,糖基化是碳水化合物附着在蛋白质和其他分子上的过程。这包括某些形式的癌症。甚至有研究表明,癌细胞会将自己包裹在某些糖蛋白中,以逃避免疫反应。

另一方面,糖类也可能是潜在治疗药物的宝库。例如,世界上最畅销的处方药之一–血液稀释剂肝素就是一种基于碳水化合物的药物。

甘聚糖和凝集素等糖结合蛋白甚至有助于影响人体内从大脑到肠道粘液层的微生物交换。粘液上悬挂的糖类与微生物相互作用,通过干扰细胞信号或阻止病原体释放毒素,让好的微生物进入,并降低有问题微生物的毒性。

尽管这种”糖衣”非常重要,但长期以来,分子生物学家只关注核酸和蛋白质,而对包裹它们的糖相对关注较少。

同时也是麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)成员的基斯林说:”我们所拥有的研究其他分子功能的工具在聚糖上基本不存在。”

例如,细胞的 DNA 和 RNA 序列可以预测细胞制造的蛋白质,因此科学家可以利用基因编码标签追踪蛋白质的位置和作用。但聚糖的结构在细胞的 DNA 中并没有那么明显的编码,而且一种蛋白质可以由许多不同的碳水化合物链装饰。

此外,碳水化合物的形式多种多样,而且在血液中会迅速分解,这使得合成聚糖或将其作为药物开发的靶标变得十分困难。因此,需要创造性的新方法来追踪它们。

这是一个典型的先有鸡还是先有蛋的问题。随着科学家们更好地了解聚糖对许多生物过程的重要性,这促使他们开发出更好的工具来研究聚糖,反过来又产生了更多有关这些分子功能的数据。事实上,2022 年的诺贝尔奖授予了斯坦福大学的卡罗琳-贝托齐(Carolyn Bertozzi),她是糖生物学的先驱,她的工作是追踪细胞中的分子,她和其他人将这项工作应用到了聚糖上。

但人工智能可以促进该领域的进化飞跃。

里贝克说:”我认为,糖生物学比几乎任何其他领域都更成熟,可以进行人工智能解读。”她解释说,人工智能可以让科学家们像解读人类基因组那样解读”糖代码”。这将使研究人员能够根据聚糖结构的数据预测其实际功能。由此可以确定哪些变化会导致疾病或增加对疾病的易感性,最重要的是,还能找到修复这些缺陷的方法。

人们对计算的兴趣与日俱增,这反映了糖科学从一开始就具有固有的跨学科性。

仅以麻省理工学院为例,相关研究就遍及整个学院。基斯林将麻省理工学院形容为”跨学科研究的乐园”,这使得该领域在生物技术、癌症研究、脑科学、免疫学等方面取得了重大进展。

在化学系,Kiessling 正在研究碳水化合物结合蛋白,以及它们与聚糖的相互作用如何影响免疫系统。她还与生物工程系副教授布莱恩-布赖森(Bryan Bryson)以及麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所(The Broad Institute of MIT and Harvard)的核心教师黛博拉-洪(Deborah Hung)合作,利用碳水化合物类似物测试南非结核病菌株的差异。同时,生物工程系助理教授杰西卡-斯塔克(Jessica Stark)正在开创更好地理解糖类在免疫系统中的作用的方法。怀特海生物医学研究所的研究员托比-奥尼(Tobi Oni)正在研究如何利用聚糖来帮助检测和锁定胰腺癌中的肿瘤。生物和化学系1922级教授芭芭拉-伊米耶里(Barbara Imperiali)正在研究包裹细菌等微生物细胞的碳水化合物,化学系马修-比泽斯(Matthew Shoulders)教授正在研究聚糖在合成和折叠蛋白质中的作用。

里贝克说:”我们正处于一个非常令人兴奋的独特位置,结合各学科来解决和回答与疾病和健康相关的全新问题。这个领域本身并不新鲜,但新鲜的是麻省理工学院,尤其是麻省理工学院,可以通过科学、工程和计算的创造性结合做出贡献”。

编译来源:ScitechDaily

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